Un couple new-yorkais adopte, au grand dam de son fils et de son chat, une souris orpheline, qui transforme du tout au tout la vie de sa nouvelle famille.
A New York. Le jour de la rentrée des classes, Eleanor et Fredrick Little se rendent à l'orphelinat local pour adopter un deuxième enfant. Le petit Stuart les séduit aussitôt. De retour chez eux, les Little le présentent à leur fils et à leur chat. Ceux-ci n'en reviennent pas : Stuart est une souris...