Un être mi-vampire, mi-homme est recruté par le seigneur des vampires, son ennemi juré en temps normal, pour exterminer une nouvelle race de créatures.
Blade, un être hybride qui possède les qualités propres aux vampires et aux hommes, sans être affligé de leurs défauts ni de leurs faiblesses, vit en secret avec Scud. Celui-ci lui construit des armes spécialement adaptées pour combattre les vampires ennemis. Blade parvient à délivrer son ami Abraham Whistler des mains de ces derniers. Nyssa, la jolie fille du seigneur des vampires, lui demande de collaborer avec son père afin de vaincre une nouvelle race de créatures prédatrices qui attaquent les hommes comme les vampires. Pour l'aider, Damaskinos, l'empereur des ténèbres, met à son service un commando initialement recruté pour l'éliminer...
Privilégiant une ambiance sombre, Guillermo del Toro offre à son film un style percutant. Les effets spéciaux donnent une certaine intensité aux personnages et permettent des mouvements de caméra impressionnants et survoltés.