Alors que Christophe Colomb vient de découvrir l'Amérique, Alexandre VI doit arbitrer le litige qui oppose l'Espagne au Portugal. Cesare revient à Rome.
Un ambassadeur espagnol informe le Vatican que Christophe Colomb vient de découvrir un nouveau territoire. L'Espagne et le Portugal se disputent le droit de coloniser ces espaces, et c'est à Alexandre VI d'arbitrer ce litige. Contre l'avis de son père, Cesare revient à Rome pour l'informer qu'un complot se trame. Rodrigo lui demande de rester chez sa mère en attendant davantage d'instructions. Lucrezia attend avec impatience une occasion pour consommer son mariage. Sa mère, Vanozza, rencontre en secret Rodrigo et lui demande de reconnaître ses quatre enfants et de faire spécialement attention à Cesare...