Alors que Cesare parvient à fausser compagnie à ses geôliers, Lucrezia, apprenant que Juan bat sa femme, organise la fuite de Maria Enriques de Luna.
Djem meurt dans le camp français. Rapidement, une rumeur se propage : Cesare l'aurait empoisonné. Le fils Borgia parvient à fausser compagnie à ses geôliers et à rallier la forteresse d'Alessandro à Orvieto. Par ailleurs, Maria Enriques de Luna révèle à Lucrezia que Juan la bat régulièrement. Outrée par les actes de son frère, la jeune femme organise en secret la fuite de sa belle-soeur vers l'Espagne. Naples tombe aux mains des Français, mais Rodrigo peut désormais compter sur le soutien de l'Espagne, le Saint-Empire romain germanique, Venise et Milan...