Natalie, Alex et Dylan reçoivent pour mission de récupérer une paire d'anneaux cryptés dont la disparition met en danger la vie d'importants témoins.
Tout juste rentrées de Mongolie, où elles ont libéré le marshall Ray Carter, Natalie, Alex et Dylan sont chargées d'une nouvelle mission par Charlie, leur patron. Les trois jolies détectives doivent récupérer une paire d'anneaux cryptés qui, une fois décodés, permettent l'accès à une liste de témoins protégés par le FBI. Des informateurs importants se retrouvent en danger. Les trois agentes sont aidées par Jimmy Bosley, un homme plein de bonne volonté mais particulièrement maladroit. L'enquête les mène bientôt sur la piste d'un certain Sac d'os, personnage plutôt étrange, qui cache depuis des années un terrible secret d'enfance...
Dans ce deuxième volet cinématographique de la série culte "Drôles de dames", ce sont les gags et les cascades qui prédominent. Un pur divertissement.