Sharon se dispute avec sa nouvelle cheffe, Gwen Garrett. April se demande si la soeur d'Ethan ne reprend pas de la drogue. Charles repense à son passé.
Sarah ne pardonne pas au docteur Charles de lui avoir caché ce qu'il savait sur son père. Elle décide de quitter l'hôpital. Un patient malentendant, Peter Rush, retrouve l'ouïe grâce à une prothèse. Mais Natalie et Will lui apprennent qu'il est atteint d'une maladie génétique qui va désormais lui faire perdre la vue. Après avoir perdu un patient lors de son transfert en chirurgie, Connor propose la mise en place d'une salle hybride aux urgences. La nouvelle directrice des opérations, Gwen Garrett, refuse tout net. Ava persuade alors le père de Connor de trouver les financements pour ce programme. Ethan essaie de convaincre April qu'Emily a repris sa vie en mains. C'est alors qu'il découvre que sa soeur est enceinte...
Une quatrième saison marquée par le départ de Rachel DiPillo, présente uniquement dans le premier épisode.