Sherlock et Watson sont à présent installés à Londres, suite à l'affaire Michael Rowan, et collaborent volontiers avec les services de Scotland Yard.
Holmes ayant confessé un meurtre qu'il n'a pas commis, le tandem Sherlock Holmes et Joan Watson a dû déménager à Londres. Les enquêteurs refont carrière en Angleterre en tant que consultants pour Scotland Yard. Ils sont notamment appelés à enquêter sur l'agression à l'acide d'une mannequin qui les conduit dans le monde des tabloïds. Bientôt, ils apprennent qu'une personne qui leur est proche a été grièvement blessée aux États-Unis. Alors que les démêlés judiciaires de Holmes aux Etats-Unis menacent de les empêcher de rentrer à New York, leur ennemi juré, le milliardaire de la tech Odin Reichenbach, rêve de pouvoir les mettre à l'épreuve...