Un nouveau crime amène les enquêteurs à se demander si le tueur du Zodiaque ne serait pas de retour, après être resté silencieux pendant quarante ans.
Une série de meurtres, perpétrés dans la région de San Francisco, amène les enquêteurs à penser que le tueur du Zodiaque, un des plus célèbres assassins américains, a récidivé. Tous ceux qui ont accès au dossier tentent de savoir si le meurtrier, qui n'a plus sévi depuis quarante ans, est bien de retour. En établissant le profil psychologique du criminel, les agents s'aperçoivent qu'ils ont affaire à un assassin psychotique, qui agit de manière très rapide. Il laisse peu d'indices derrière lui, ce qui complique encore plus le travail de la police. Pendant ce temps, Prentiss et Reid assistent à un séminaire sur les crimes violents organisé par Patricia Cornwell, la célèbre romancière...