Un hors-la-loi et un très énigmatique joueur d'harmonica font cause commune pour éliminer un tueur à gages impitoyable, qui terrorise l'Ouest américain.
Trois hors-la-loi attaquent un mystérieux inconnu, surnommé "Hombre", dans une gare de l'Ouest américain. Mais l'homme réussit à les éliminer. Il se met ensuite à jouer un air lancinant sur son harmonica. Pendant ce temps, le fermier McBain prépare une grande fête en l'honneur de Jill, la ravissante fille de saloon qu'il vient d'épouser. C'est alors que, sur ordre de l'ignoble Frank, d'autres tueurs surgissent pour abattre McBain et ses trois enfants. Frank décide de garder la jeune femme pour lui. Cheyenne, un aventurier accusé du quadruple meurtre, vient de s'enfuir de prison. Nul ne sait que le crime a été en réalité commandité par Morton, un magnat du rail, qui veut s'approprier les terres des McBain afin de mener à bien des projets très lucratifs...
Sergio Leone, au sommet de son art, transforme le western en grand opéra lancinant et esthétique, servi par la magnifique musique d'Ennio Morricone.