Au XIVe siècle, en France, sur fond de schisme religieux, deux hommes s'affrontent : le Grand Inquisiteur au service du pape Clément VII et Samuel, un médecin.
En 1370, en France, la chrétienté est bouleversée par le Grand Schisme d'Occident. Deux papes se disputent la tête de l'Eglise catholique : Clément VII en Avignon, et Urbain VI à Rome. Une situation inédite où chacun lutte pour imposer sa légitimité. Sur fond de guerre papale, deux hommes s'affrontent. L'un, Barnal, est le Grand Inquisiteur au service du pape d'Avignon, persuadé que la peste qui vient de surgir est une punition divine et qu'il faut avant tout rassurer la population. L'autre, Samuel, est un médecin idéaliste convaincu que cette maladie peut être combattue et n'a rien de mystique. Aucun des deux n'a pourtant imaginé le terrible complot fomenté par Rome pour en finir avec Clément VII. En 1380, ce dernier envoie Barnal à Carpentras pour enquêter sur le meurtre mystérieux d'un abbé, crucifié devant son église...