La crise des missiles de Cuba amène les Etats-Unis et l'URSS au bord de la guerre. Après une nouvelle infidélité de son époux, Jackie quitte la Maison Blanche.
En octobre 1962, alors que John et Jackie assistent à un concert, John use d'un prétexte fallacieux pour rejoindre sa maîtresse, Mary Meyer. Jackie découvre la nouvelle infidélité de son mari et, furieuse et humiliée, quitte la Maison-Blanche avec leurs enfants. Dans le même temps, une crise politique majeure se profile : les Soviétiques ont installé des missiles à têtes nucléaires sur l'île de Cuba. La tension est énorme et le Président est incité par son entourage à attaquer Cuba afin de neutraliser la menace. Il s'y refuse et ordonne une mise en quarantaine navale de l'île. Pendant ce temps, Ethel, la femme de Bobby, tente de persuader Jackie qu'elle doit se montrer solidaire de son époux en ces temps de crise internationale...