Peu après avoir intégré un groupe de lycéennes aussi populaires que superficielles, une adolescente commet une erreur qui fâche ses nouvelles amies.
Peu après s'être installée à Chicago avec ses parents, Cady s'attaque à un défi de taille : la rentrée dans un nouveau lycée. Dès son arrivée, elle est repérée par Regina, la meneuse d'un groupe de filles populaires qui décide d'aider cette timide nouvelle venue à s'intégrer dans l'établissement. Malheureusement, Cady, après seulement quelques jours passés sous la houlette d'une amie aussi charismatique qu'impitoyable, commet l'irréparable quand elle tente de séduire Aaron, qui n'est autre que l'ex-petit-ami de Regina. Quand elle découvre ce véritable affront, Regina déclare immédiatement la guerre à Cady...
Après un détour par Broadway, le film culte "Mean Girls" revient sous la forme d'une comédie musicale divertissante, mais un cran en-dessous de l'original.