Avec l'aide de ses filles et des minions, Gru, en sa qualité d'ancien grand méchant, essaie de sauver le monde des griffes d'un nouveau criminel d'envergure.
Depuis qu'il a sauvé ses trois filles adoptives, Margo, Edith et Agnes, Gru a refait sa vie dans le camp des gentils. Son train-train est interrompu par Lucy Wilde et Silas Ramsbottom, de la Ligue anti-méchants, qui le convoquent au siège central. Un nouveau méchant d'envergure a été détecté. Il s'appelle Eduardo et pourrait bien dominer le monde si personne ne l'arrête. Et puisque Gru a été autrefois un méchant, il sait comment ces gens-là fonctionnent. La Ligue compte donc sur lui pour mettre Eduardo hors d'état de nuire. Il lui reste maintenant à agir avec un plan d'action efficace. De nouvelles aventures démarrent pour Gru, désormais intégré dans le clan des gentils, pour lutter contre un méchant...
Le potentiel comique des Minions n'est pas étranger à la réussite de cette suite, qui se révèle aussi joyeuse et loufoque que le premier volet.