Les 16es de finale de la compétition se sont tenus du vendredi 19 au dimanche 21 janvier. Les joueurs de l’Olympique Lyonnais ont inauguré cette phase, affrontant vaillamment l'équipe de Bergerac (N2). L'OL a échappé de justesse au piège tendu par le club du Périgord (1-2), grâce à la performance de sa recrue hivernale, Malick Fofana, et de Maxence Caqueret. Le lendemain de la qualification des Gones, la Coupe de France a réservé son lot de surprises, notamment l'exploit du Puy-en-Velay (N2) qui a éliminé Dunkerque (2-1), actuel 19e de la deuxième division.
Parallèlement, les équipes de Ligue 1 ont généralement bien performé, bien que Monaco ait dû puiser dans ses ressources pour vaincre Rodez (1-3). Brest a également été mis à l'épreuve par Trélissac (N2) avant de s'imposer (1-2). Nice a battu Bordeaux (3-2) dans un match animé, tandis que le FC Nantes, finaliste malheureux de la dernière édition, a été éliminé par Laval (1-0). Valenciennes, lanterne rouge de Ligue 2, a retrouvé de la confiance en battant le Paris FC (2-1).
Enfin, le Paris Saint-Germain a confirmé sa position en éliminant Orléans (1-4) grâce à Kylian Mbappé. Ce dimanche, Lille, Le Havre et Strasbourg ont également assuré leur qualification, tandis que le tenant du titre, Toulouse, a été éliminé par Rouen aux tirs au but (3-2, 12 tab à 11). Sochaux a créé la surprise en éliminant Reims (2-2, 5 tab à 4), tout comme Saint-Priest (N3), qui a battu Romorantin (N2) par 4-1.
Suite à ces rencontres, le tirage au sort des 8es de finale a été effectué par Bruno Cheyrou, ancien dirigeant de l’OL.
Entente Feignies Aulnoye FC (N2) ou Montpellier (L1) / OGC Nice (L1)
Paris Saint-Germain (L1) - Stade Brestois (L1)
Le Puy-en-Velay (N2) - Stade Lavallois MFC (L2)
Strasbourg (L1) - Le Havre (L1)
Saint-Priest (N3) - Valenciennes FC (L2)
Sochaux (N1) - Stade Rennais (L1)
Olympique Lyonnais (L1) - LOSC Lille (L1)
Rouen (N1) - AS Monaco (L1)