Pasteur au Texas, Jesse Custer peine à prendre de la distance avec son passé, qui semble le rattraper, tandis qu'une entité étrange prend possession de lui.
Jesse Custer prêche sans entrain dans l'église de son père défunt à Annville, au Texas. Taiseux et sombre, il se bat pour ne pas retrouver sa vie d'avant, pleine de péchés et de colère. Il se découvre bientôt habité par une mystérieuse entité nommée Genesis, qui serait l'enfant d'un ange et d'un démon, lui conférant un pouvoir puissant grâce auquel il peut contrôler son entourage...