A la demande d'une jeune femme qui reçoit de mystérieux cadeaux, Sherlock Holmes et le docteur Watson enquêtent sur l'affaire du «signe des quatre».
A Londres, en 1900. Mary Morstan est sans nouvelles de son père, ancien officier, disparu à son retour des Indes. Depuis, des inconnus lui envoient régulièrement des perles. Elle décide de rencontrer l'un des mystérieux expéditeurs et demande à Sherlock Holmes et au docteur Watson de l'accompagner...