Peter Parker, qui pensait enfin pouvoir mener une vie normale, est forcé par trois dangereux criminels à réendosser son costume de Spider-Man.
La chance sourit enfin à Peter Parker. Il s'apprête à demander Mary Jane en mariage et espère que son passé de justicier masqué est définitivement révolu. Malheureusement, Mary Jane, renvoyée de la comédie musicale qu'elle répétait, s'éloigne de Peter et se rapproche de Harry Osborn. Après une brève amnésie, il se souvient de la haine qu'il voue à Spider-Man, qu'il tient pour responsable de la mort de son père. Parallèlement, Flint Marko, un gangster en cavale, se transforme en homme-sable après avoir été exposé à un accélérateur de particules. Les choses se compliquent quand une météorite dépose sur la mobylette de Peter une substance noire aux inquiétantes propriétés...
Dans un bel élan de générosité, Sam Raimi multiplie les intrigues et les personnages pour ce troisième épisode émouvant et spectaculaire, mais un peu trop nourrissant.