Dans la ville frontalière de Juarez, un trafiquant révèle comment l'héroïne passe aux Etats-Unis, tandis qu'à Colombus, l'agent spécial James remonte la piste d'un cartel.
A Guerrero, au Mexique, Don Miguel lutte pour garder le contrôle de la production locale de pavot. Pendant ce temps, l'inspecteur Mark Edwards organise un contrôle routier ciblant un trafiquant d'héroïne et Skyler, un toxicomane, rentre chez ses parents pour tenter de rester clean.