Two Trains Runnin' raconte la recherche de deux chanteurs de blues oubliés, menée dans le Mississippi au plus fort du mouvement des droits civiques américains.
En juin 1964, des centaines d'étudiants, désireux de se joindre au mouvement des droits civiques, se sont rendus dans le Mississippi, pour commencer ce qui allait être connu sous le nom d'été de la liberté. Le même mois, deux groupes de jeunes hommes, composés de musiciens, d'étudiants et de collectionneurs de disques, se rendent également dans le Mississippi. Bien qu'aucun des deux groupes ne se connaisse, chacun est venu faire la même chose : trouver un vieux chanteur de blues et l'inciter à sortir de sa retraite. Trente ans auparavant, Son House et Skip James avaient enregistré certaines des musiques les plus mémorables de leur époque, mais ils semblaient maintenant perdus dans le temps. Il ne serait pas facile de les retrouver. Il y avait peu d'indices sur leur lieu de résidence.