A la fin des années 60, un tueur en série insaisissable fait régner la terreur dans la région de San Francisco. Un jeune caricaturiste tente de le retrouver.
Depuis 1966, la ville de San Francisco est sous la menace constante d'un tueur en série qui se fait appeler «le zodiaque». L'homme, insaisissable, laisse des messages cryptés aux journaux de la région. Robert Graysmith, illustrateur dans l'un de ces journaux, semble avoir décodé les messages...