A la fin des années 60, un tueur en série insaisissable fait régner la terreur dans la région de San Francisco. Un jeune caricaturiste tente de le retrouver.
Depuis 1966, la ville de San Francisco et sa région sont sous la menace constante d'un tueur en série. Plusieurs crimes ont été commis, dont les victimes ont été choisies au hasard et qui sont revendiqués par un homme qui se fait appeler "le zodiaque". L'homme, insaisissable, laisse des messages cryptés aux quotidiens de la région. Robert Graysmith, illustrateur dans l'un de ces journaux, semble avoir décodé les messages, avec plus de succès que certains experts attachés au projet. Aidé par le journaliste Paul Avery, Graysmith décide de mener l'enquête. Parallèlement, les inspecteurs William Armstrong et David Toschi sont lancés sur la piste du tueur...
David Fincher renouvelle son style et organise une reconstitution maniaque pour évoquer un fait divers criminel qui a durablement marqué l'esprit des Américains. Brillant.