Un agent du FBI, spécialiste du déguisement, parvient à prendre l'apparence d'une grand-mère obèse afin de coincer l'un des parents de celle-ci.
Lester, un dangereux braqueur de banques, s'évade de prison. Le FBI charge Malcolm et son équipier John de le coincer. Le plan des deux policiers consiste à attendre le malfrat au domicile de Big Mamma, la grand-mère de Sherry, l'ex-amie de Lester. Mais la vieille dame a décidé de partir en voyage...