Une superhéroïne déjantée s'associe avec des homologues féminines pour mettre hors d'état de nuire un ennemi qui veut s'en prendre à une jeune fille.
Rien ne va plus pour Harley Quinn qui subit désormais les conséquences de sa décision de se séparer du Joker. Face au mur, elle finit toutefois rapidement à être amenée à reprendre du service lorsque Roman Sionis, l'ennemi le plus abominable et le plus narcissique de Gotham refait parler de lui et, accompagné de son fidèle et impitoyable acolyte Zsasz, décide de s'en prendre à une certaine Cass. Harley réagit immédiatement en apprenant les plans machiavéliques de ce dernier et choisit de s'associer avec la Chasseuse, Black Canary et Renee Montoya. Ce quatuor improbable va tout faire pour définitivement mettre Roman hors d'état de nuire...
Une nouvelle brique dans l'édifice cinématographique DC, plus orientée vers la comédie et le mauvais goût assumé, au casting quasi-exclusivement féminin.