L'humanité a été ravagée par un parasite qui s'attaque au cerveau. Joel se voit confier une mission : faire sortir de Boston une jeune fille, Ellie.
En 2003, une infection est à l'origine d'une pandémie mondiale. Joel prend la fuite avec sa fille Sarah et son frère Tommy. 20 ans plus tard, il vit à Boston, dans une zone de quarantaine que dirige la FEDRA, une agence très stricte. Avec sa partenaire Tess, Joel fait de la contrebande. Un groupe rebelle leur confie la jeune Ellie et leur demande de l'emmener jusque dans le Massachussetts.