L'ancien agent du MI6, Russ Taylor, recrute Mac, Riley, Bozer, Matty et Desi, les anciens membres de la Fondation Phoenix, pour traquer une arme biologique.
18 mois après la dissolution de la fondation Phoenix, MacGyver enseigne désormais au lycée et n'a plus de contact avec ses anciens acolytes. C'est alors que Russ Taylor, un ancien agent du MI6, fait appel à Mac, Riley, Bozer, Matty et Desi pour traquer une arme biologique. Celle-ci devrait être utilisée par une mystérieuse organisation pour une attaque dévastatrice dans le centre-ville de Los Angeles.