Victime d'un violent accident, une jeune femme erre dans la nuit, amnésique. Elle rencontre une actrice qui veut l'aider à reconstituer son passé.
Victime d'un violent accident de voiture à Mulholland Drive, près de Beverly Hills, une jeune femme, Rita, parvient à s'extraire de la carcasse du véhicule. Totalement désorientée, devenue amnésique, elle s'enfonce dans la forêt et, paniquée, se réfugie dans une demeure inoccupée. Le lendemain, elle se cloître dans la salle des bains où elle est découverte par celle qu'elle suppose être l'occupante des lieux. En réalité, cette dernière, Betty, est actrice et débarque tout juste d'Australie pour tenter de percer à Hollywood. Elle accepte immédiatement d'apporter son aide à Rita, désireuse de reconstituer son passé et comprendre...
Avec Naomi Watts et Laura Elena Harring, l'obsédant chef-d'oeuvre de David Lynch égare le spectateur autant qu'il le séduit.