Deux top models, aussi beaux que peu intelligents, se retrouvent à Rome. Ils sont chargés d'enquêter sur des meurtres mystérieux de pop stars.
Depuis quelque temps, des stars de la pop culture sont assassinées un peu partout dans le monde. C'est pourquoi Billy Zane est chargé de sortir deux hommes de leurs retraites : Derek Zoolander et Hansel. Arrivés à Rome, ils doivent aider Valentina, de la fashion police, à résoudre ces affaires de meurtres...