En 1565, Elina Makropoulos boit l'élixir de vie découvert par son père, médecin à la cour des Habsbourg. Elina voit alors le temps s'écouler sans qu'elle-même prenne une ride et, au bout de soixante-dix ans, trouve judicieux de changer d'identité pour couper court aux soupçons de son entourage. Elle ne conserve de son nom originel que ses initiales, «E. M.». La situation se renouvelant, elle change désormais de personnage tous les soixante-dix ans, sans toutefois renoncer à ses initiales. En 1920, à Prague, alors que, sous le nom d'Emilia Marty, elle est témoin dans un procès opposant le baron Prus à Albert Gregor dans une très vieille affaire d'héritage, l'avocat Konelaty s'étonne de la connaissance qu'elle a de faits vieux de plus d'un siècle...

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